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La fundación de la ciudad fue un hecho cuya historia se mezcla con la mitología, lo cual es distintivo de las regiones indígenas americanas.[4] Fuentes del siglo XVI que hicieron correlaciones de los antiguos calendarios con los occidentales la han situado en diversos años, siendo la más frecuente 1325 —2 casa en la cuenta calendárica mexica—, 1345, 1363, 1364 y otros[5] en un islote al centro de la zona lacustre, de acuerdo con la información registrada en varios documentos coloniales, al igual que en los relieves posteriores del monolito mexica llamado Teocalli de la Guerra Sagrada. El mito de la fundación cuenta que México-Tenochtitlan fue poblada por un grupo de tribus nahuas migrantes desde Aztlán, lugar cuya ubicación precisa se desconoce. Tras merodear por las inmediaciones del lago de Texcoco, los futuros mexicas se asentaron en diversos puntos de la cuenca de México que estaban sujetos al altépetl de Azcapotzalco. La migración concluyó cuando fundaron su ciudad en un islote cercano a la ribera occidental del lago. Las excavaciones arqueológicas apuntan a que el islote de México estuvo habitado desde antes del siglo XIV y que la fundación de Tenochtitlán pudo ser posterior a la de México-Tlatelolco, su "gemela" del norte. México-Tenochtitlan se convirtió en un altépetl independiente tras el establecimiento de una alianza con Texcoco y Tlacopan que derrotó a Azcapotzalco.
La capital de los mexicas se convirtió en una de las mayores ciudades de su época en todo el mundo y fue la cabeza de un poderoso estado que dominó una gran parte de Mesoamérica. El florecimiento de la ciudad se realizó a costa del tributo pagado por los pueblos sometidos a su poder. Por ello, cuando los españoles llegaron a Mesoamérica, numerosas naciones indígenas se aliaron con ellos con el objetivo de poner fin a la dominación tenochca. Cuauhtémoc —último tlatoani de México-Tenochtitlan— encabezó la resistencia de la ciudad, que cayó el 13 de agosto de 1521 a manos de los españoles y sus aliados indígenas, todos bajo el mando de Hernán Cortés