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Nació en la antigua Santa María de Puerto Príncipe, entonces colonia española, hoy Camagüey, Cuba el 23 de marzo de 1814. Sus antepasados paternos eran oriundos de Constantina de la Sierra en la provincia de Sevilla mientras los maternos provenían de las Islas Canarias y el País Vasco. Pasó su niñez en su ciudad natal y residió en Cuba hasta 1836. En este año parte con su familia hacia España. Al comienzo de este viaje compuso uno de sus más conocidos poemas, el soneto «Al partir» una composición antológica por excelencia, marcada por el desgarramiento existencial y que encabezará su producción en el futuro.
Antes de la llegada a España, la Avellaneda (junto al resto de su familia) estuvo durante una corta temporada en Burdeos, visitando en las cercanías de la comuna de Martillac el mítico Castillo de la Brède y el centro espiritual La solitude de lacongregación La Sagrada Familia de Burdeos. Finalmente en España se establecieron en La Coruña, ciudad donde vivían los familiares de su padrastro. Fue en La Coruña donde realmente emerge la poetisa, allí escribió sus primeras seis composiciones, «A la poesía», «A las estrellas», «La serenata», «A mi jilguero», etc. En esta ciudad, a pesar del ambiente discrepante que vivió, mantiene una relación amorosa con el hijo del capital general de Galicia, Mariano Ricafort Palacín y Abarca, pero el noviazgo se rompe porque el joven Ricafort no consideró oportuno que su novia se dedicara a escribir poesías. De La Coruña pasó, junto a su hermano Manuel Gómez de Avellaneda, a Andalucía y allí, gracias a la amistad que entabló con Alberto Lista y el jovenManuel Cañete publicó versos en varios periódicos de Cádiz y Sevilla (La Aureola de Cádiz y El Cisne de Sevilla) bajo el seudónimo de La Peregrina que le granjearon una gran reputación. Instalada definitivamente en Sevilla es donde en 1839 conoce al que será el gran amor de su vida Ignacio de Cepeda y Alcalde joven estudiante de Leyes con el que vive una atormentada relación amorosa, nunca correspondida de la manera apasionada que ella le exige, pero que le dejará indeleble huella. Para él escribió una autobiografía y gran cantidad de cartas que publicadas a la muerte de su destinatario muestran los sentimientos más íntimos de la escritora. Los originales de las mencionadas cartas, así como la autobiografía y otros documentos de capital importancia para el estudio del personaje, se han encontrado recientemente en la Real Academia Sevillana de Buenas Letras.
En el verano de 1840 estrenó en Sevilla su primer drama titulado Leoncia. En otoño de ese mismo año se marchó a Madrid donde se instaló2 e hizo amistad con literatos y escritores de la época. Al año siguiente publicó con gran éxito en la capital de España su primera colección de versos titulada Poesías, que contenía el soneto «Al partir» y un poema en versos de arte menor dedicado, como indica su título, «A la poesía».2 Ese mismo año publica su famosa novela, Sab, considerada como la primera novela antiesclavista de la historia, anterior incluso a Uncle Tom's Cabin de la escritora norteamericana Harriet Beecher Stowe. En 1842 publica Dos mujeres, la novela, obra en la que defiende el divorcio como la solución a una unión no deseada, cosechando a sus primeros detractores por el abierto feminismo que ya destaca en su obra. Su tercera novela será Espatolino, obra de corte social, en la que denuncia la terrible situación en que se encuentra el sistema penitenciario de entonces.
En 1844 estrena Alfonso Munio su segunda obra de teatro. El éxito fue apoteósico y la fama de la escritora sube a niveles insospechados. Por aquellos años ha conocido, entre otros, al poeta Gabriel García Tassara. Entre ellos nace una relación que se basa en el amor, los celos, el orgullo y el temor. Tassara desea conquistarla para ser más que toda la corte de hombres que la asedian, pero tampoco quiere casarse con ella. Está enfadado por la arrogancia y la coquetería de Tula, escribe versos que nos hacen ver que le reprocha su egolatría, ligereza y frivolidad. Pero la Avellaneda se rinde a ese hombre y poco después casi la destroza. Tula, como era conocida por sus amigos y familiares, está embarazada y soltera, en un Madrid de mediados del siglo XIX, y en su amarga soledad y pesimismo viendo lo que se le viene encima escribe «Adiós a la lira», es una despedida de la poesía. Piensa que es su final como escritora. Pero no será así.
En 1845 obtuvo los dos primeros premios de un certamen poético organizado por el Liceo Artístico y Literario de Madrid, momento a partir del cual la Avellaneda figuró entre los escritores de mayor renombre de su época, convirtiéndose en la mujer más importante de todo Madrid, después de Isabel II.
En abril de ese año tiene a su hija María, o Brenhilde, como ella prefiere llamarle. Pero la niña nace muy enferma y muere con siete meses de edad. Durante ese tiempo de desesperanza escribe de nuevo a Cepeda: