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Cuando Hernán Cortés se propuso conquistar Tenochtitlan, estratégicamente viajó vía Tlaxcala con la esperanza de sacar provecho de una enemistad de siglos entre Tlaxcala y el imperio azteca. Su táctica rindió frutos. Se forjó una alianza y pronto marcharía Cortés hacia Tenochtitlan con un gran ejército tlaxcalteca a su lado.
Después de que su enemigo común fue derrotado, capitanes y soldados tlaxcaltecas continuaron activos en el ejército de Cortés, entre otras ocasiones en 1522, cuando partieron a Pánuco. Durante las campañas de conquista en Guatemala, entre 1524 y 1527, Pedro y Jorge de Alvarado tuvieron también en sus filas a un crecido número de tlaxcaltecas, y estos últimos viajarían con los españoles tan al sur que llegaron a Nicaragua.
Entretanto, en 1530, Nuño de Guzmán aprovechó los servicios de tlaxcaltecas en el noroeste de México, y más tarde soldados tlaxcaltecas marcharían a la región del Mixtón (1540-1541) y a la Guerra Chichimeca en Nueva Galicia (1550-1590). La mayor parte de los conquistadores tlaxcaltecas nunca volvieron a su tierra. Si no murieron, se asentaron en áreas recientemente conquistadas para vencer la resistencia local y ayudar a pacificar la región.
Aunque los tlaxcaltecas no fueron los únicos aliados indígenas de los españoles, se contaron entre los primeros y su papel está relativamente bien documentado. Figuran de manera prominente en las relaciones de conquistadores y cronistas españoles –sin que se les aprecie del todo. Cuentan también su propia historia en peticiones, cartas y probanzas de méritos (a menudo inéditas) dirigidas al rey español, así como en documentos pictóricos hechos por los tlacuiloque (escritores-pintores) tlaxcaltecas, como el famoso Lienzo de Tlaxcala.