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Durante los primeros años de 1826 y 1828 se presentaron serias dificultades para mantener la unión de Venezuela, Colombia y ecuador, en Venezuela el general José Antonio Páez fue suspendido en sus funciones por el congreso por la forma arbitraria como había hecho el reclutamiento para la guerra. Se revelo y varias ciudades venezolanas lo proclamaron jefe civil y militar y una asamblea decreto la separación del país. Bolívar, informado por Santander regreso del Perú y marcho a Venezuela con sus tropas pero dicto un decreto de amnistía, confirmo a Páez y se entrevistó con el amistosamente. Así se logró que Venezuela continuara perteneciendo a la gran Colombia y se dictó momentáneamente una guerra civil.
Por otra parte, durante la permanencia de bolívar en el Perú, por diversas circunstancias que debió afrontar, tomo la convicción de que las naciones liberadas necesitaban de un gobierno fuerte y unipersonal, y elaboro para Bolivia una constitución que establecía un presidente vitalicio. Al conocer la constitución boliviana y el plan de imponerla para la gran Colombia, Santander y los congresistas lo criticaron fuertemente pues ellos confiaban más en las instituciones republicanas que en los gobiernos dictatoriales y casi monárquicos como en el caso de Bolivia. Esto y la actuación de bolívar con Páez precipito la rupturacon Santander.
En 1828 enfrentaron los bolivianos y lo santanderistas en la convención de Ocaña, la cual fracaso porque no se pudo modificar la constitución de 1821 que era inadecuada para la situación existente. Después de esta convención el intendente general de Cundinamarca, pedro alcántaraHerrán, promovió una reunión de autoridades y ciudadanos que acordaron entregar el poder dictatorial a bolívar, lo cual se llevó a efecto el 27 de agosto de 1928. El libertador abolió la vicepresidencia, nombro a Santander embajador en estados unidos y abolió las medidas anticoloniales aprobadas en la constitución de Cúcuta, especialmente en lo referente a impuestos, con el fin de resolver la difícil situación económica creada por las deudas. Con esta medida atrajo los sectores altos que estaban descontentos con los impuestos directos que se había creado en Cúcuta. Además prohibió la difusión de ideas europeas contrarias al gobierno autoritario.
La culminación de este proceso fue la conspiración septembrina del 25 de septiembre de 1828, cuando intentaron asesinar a bolívar en su propia alcoba del palacio de san Carlos. El libertador salvo su vida saltando por una ventana y ocultándose debajo del puente del rio san Agustín. Fueron ejecutados algunos de los dirigentes y otros encarcelados, a Santander se le desterró aunque no pudo probársele ninguna participación en ese hecho.