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La mayoría se produce como resultado de un gran esfuerzo físico, sobre todo después de un largo periodo de inactividad. Por esto, un cuerpo menos acondicionado es más propenso a sufrir calambres. También se dan por pasar mucho tiempo de pie, lo que produce lentitud del flujo sanguíneo que debe ir contra la fuerza de gravedad.
Las causas más comunes en deportistas son la fatiga muscular, la deshidratación durante la práctica de un ejercicio en ambientes calurosos, permanecer en la misma posición durante un periodo prolongado, una elongación mal hecha y realizar un ejercicio rápidamente, por mucho tiempo y sin un calentamiento previo. En estos casos, es probable que los calambres se den al terminar la actividad o al final de ese día.
La atrofia muscular también incide en los calambres, es por esto que los mayores son más propensos, sobre todo si dejan de hacer actividad física.
Otro factor común es el desequilibrio que se da en los niveles de electrolitos, como magnesio, calcio y potasio. Por esto, un ejercicio excesivo que haga transpirar mucho, hace que el cuerpo elimine demasiados fluidos y elementos. El mismo efecto producen algunos diuréticos recetados para bajar la presión sanguínea en hipertensos o en quienes los usan para bajar de peso, que hacen perder principalmente potasio, indispensable para las funciones musculares.