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Nace en la ladera sur del cerro del Nacimiento del Bonete, esto es en el noroeste de la provincia de La Rioja casi en el confín de tal provincia con la de Catamarca hacia las coordenadas 27°47′18″S 68°36′17″O y a una altitud de unos 5500 msnm, en la cordillera Frontal que antecede a los Andes. En La Rioja su sección inicial recibe consecutivamente los nombres de río de Oro, río Bonete, río Jagüé y —tras cruzar la Quebrada de la Troya— río Vinchina. Al ingresar a la San Juan cambia su nombre por el de río Bermejo; en esta provincia recibe los aportes de los pequeños ríos La Troya o Guandacol y Huaco. Más adelante, siempre siguiendo una dirección sur-sureste y recorriendo el este de la provincia de San Juan, incorpora el río Jáchal.
Al llegar a las cercanías de los actuales confines de las provincias de Mendoza, San Luis y San Juan ingresa en un área de hundimiento, en donde recibe las aguas del río San Juan —y a través de éste del río Mendoza— y las aguas de ambos han formado el sistema de las lagunas de Guanacache, un humedal prácticamente desecado desde fines del siglo XIX. Tras superarlo, recibe el nombre de río Desaguadero, por ser el desaguadero de las mismas. Forma entonces el límite entre las provincias de Mendoza y San Luis hasta el paralelo 36ºS en donde ingresa en la provincia de La Pampa. En ese tramo recibe las aguas de los ríos Tunuyán y Diamante.
Ya dentro de La Pampa, y hacia los 36º16' S recibe —siempre por la margen occidental— las afluencias del río Atuel. Los desbordes del Desaguadero y del Atuel forman el humedal llamado bañados del Atuel; al sur de los mismos, hasta las lagunas Urre Lauquén y La Amarga es llamado río Chadileuvú o 'Chadileo', palabras del idioma mapudungun que significan río Salado, nombre con el cual también se conoce a este río. Al superar la laguna Urre Lauquén recibe otro nombre: río Curacó ('agua de piedra'), confluyendo con el río Colorado hacia los 38°50′07″S 64°58′47″O.
Recibe todos sus afluentes de alguna importancia por su margen derecha, y todos ellos se originan en los deshielos de la cordillera de los Andes. Por este motivo, y por las escasas precipitaciones que ocurren en el extenso territorio que recorre, sus máximos caudales se dan a fines de primavera e inicios de verano.