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La historia se desarrolla en Texas en 1858, tres años antes de estallar la Guerra de Secesión.
Un dentista alemán y cazador de recompensas, el doctor King Schultz (Christoph Waltz) consigue liberar a Django (Jamie Foxx), un esclavo negro vendido a los hermanos Speck (James Remar y James Russo). Después de "comprar" a Django, Schultz se vale de él para encontrar a los criminales más buscados del Sur como los tres hermanos Brittle (antiguos esclavistas que esclavizaron a Django), vivos o muertos, sobre los que pesan sendas recompensas. A cambio, Schultz ofrecerá a Django su libertad y le enseñará el oficio de cazarrecompensas, enseñándole a usar la pistola. Cabe resaltar que, después de hacerse con los hermanos Brittle, Django y Schultz son perseguidos por el Ku Klux Klan (que pasaba problemas debido a que, en lugar de túnicas, vestían bolsas en la cabeza), por lo que Django y Schultz les tienden una trampa metiendo dinamita en el letrero del carromato de Schultz. Fue en este evento que Schultz descubre el talento de Django como tirador.
Tras un fructífero invierno en el que Django y Schultz se llenan bien los bolsillos, Schultz ofrece a Django la posibilidad de viajar a Misisipi para encontrar y liberar a su mujer Broomhilda (Kerry Washington), también esclava a la cual perdió cuando fue vendida hace tiempo. La búsqueda les lleva a una plantación de algodón propiedad de "Monsieur" Calvin J. Candie (Leonardo DiCaprio). Para contactar con el brutal y despiadado terrateniente, ambos protagonistas fingen estar interesados por las peleas de mandingos y proponen a Mons. Candie la compra de un luchador negro por doce mil dólares, situación en la que Django se hace pasar por "negrero de negros". Durante el camino a Candyland (la plantación de Candie), se puede apreciar uno de los actos de crueldad más crudos de la película: un luchador negro llamado D'Artagnan trató de escapar de Candyland fallando en el intento por tener un tobillo roto. Ante esto, Candie decide que este ya no le sirve más y le ordena a sus esclavistas que lo ejecuten dejando que los perros lo asesinen. Todo esto ante la mirada de Schultz y de Django.
Sin embargo, el esclavo de confianza de la mansión Candie, Stephen (Samuel L. Jackson), descubre que la verdadera intención de Schultz y Django es la de liberar a Broomhilda y pone en alerta a Candie, quien entonces les ofrece un trato de tómalo o déjalo ofreciéndoles a la mujer de Django por doce mil dólares (lo que es una suma estratosférica cuando ella solo cuesta 300) al doctor y a Django, si ellos no aceptan él puede hacer lo que quiera (asesinarla) ya que la esclava es de su propiedad, Django y Schultz sin opciones aceptan. Luego, cuando el trato se ha cerrado, Candie le pide al doctor que le dé la mano cerrando el trato entre caballeros. El doctor, asqueado por las vejaciones que ha presenciado, no lo tolera y da muerte al terrateniente y luego éste es asesinado también , lo que provocará una lucha salvaje y sin cuartel entre Django y la mansión Candie. Después del sangriento combate, Django se queda sin balas y es amenazado por Stephen, quien le dice que si no se rinde, asesinaran a Broomhilda, lo que lo obliga a entregarse a los hombres de la mansión Candie. Tiempo después, como castigo, Django es entregado a unos esclavistas que lo llevan en camino a una mina, Django trata de engañarlos diciendo que Smitty Bacall (un criminal al cual Django y Schultz asesinaron) se encontraba en la mansión Candie y que su recompensa valía siete mil dólares, si lo dejaran libre él les daría parte de la recompensa. Los esclavistas le creen y le dan armas. Django con sus pistolas dadas los asesina y roba un gran puñado de dinamita. Django se dirige al lugar donde esta el cadáver de Schultz con los papeles de compra de Broomhilda, él los toma y rescata a Broomhilda. Después de haberla rescatado, Django y Broomhilda aún tienen sed de venganza, lo que hace que después del funeral de Candie, Django llegue a la mansión y asesine a los hombres de Candie y a su hermana, burlándose al mismo tiempo, pero deja vivo a Stephen para dispararle en las rodillas (por dejar morir negros y él siendo igual un negro) después de eso con la dinamita robada hace estallar la mansión Candie con Stephen adentro consumando la venganza y Django con Broomhilda se marchan juntos a caballo. En un último flashback se ve la vez en que Django aprendió a usar la pistola, y al ver la gran habilidad de este, Schultz declara que Django será recordado como "La pistola más rápida del sur".