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La lesión de la médula espinal se origina generalmente con un golpe repentino y traumático en la columna que causa fractura o dislocación de las vértebras. El daño se inicia al momento de la lesión cuando los fragmentos de hueso desplazados y el material de los discos o ligamentos magullan o rasgan el tejido de la médula espinal. Los axones se cortan o se dañan irreparablemente y se rompen las membranas de las células neurales. Los vasos sanguíneos pueden romperse y causar hemorragia intensa en la zona central de la sustancia gris, la cual puede propagarse a otras áreas de la médula espinal a las pocas horas siguientes.
En cuestión de minutos, la médula espinal se hincha hasta abarcar toda la cavidad del canal espinal, a nivel de la lesión. Esta hinchazón corta el flujo sanguíneo, lo cual a su vez interrumpe el flujo de oxígeno al tejido de la médula espinal. La presión arterial desciende, a veces dramáticamente, a medida que el cuerpo pierde la capacidad de autorregularse. Al producirse un mayor descenso de la presión arterial, se interfiere la actividad eléctrica de las neuronas y los axones. Todos estos cambios pueden causar una condición conocida como shock medular que puede durar de varias horas hasta varios días.
A pesar de que hay cierta controversia entre los neurólogos acerca del alcance y del impacto del shock medular, y aún sobre su definición en términos de características fisiológicas, parece que el shock se presenta en aproximadamente la mitad de los casos de lesión de la médula espinal, y generalmente está directamente relacionado con el tamaño y la gravedad de la lesión. Durante el shock medular, aún las porciones no lesionadas de la médula espinal sufren de discapacidad temporal y no pueden comunicarse normalmente con el cerebro. También se puede producir parálisis completa junto con la pérdida de reflejos y desensación en las extremidades.
El aplastamiento y rasgamiento de los axones es solo el inicio de la devastación que ocurre en la médula espinal lesionada y que continúa durante varios días. El trauma físico inicial provoca una serie de sucesos bioquímicos y celulares que matan neuronas, le quitan a los axones su aislamiento de mielina y desencadenan una respuesta inflamatoria del sistema inmunológico. Días, o a veces hasta semanas más tarde, después del paso de esta segunda ola de daños, el área de destrucción ha crecido en tamaño, algunas veces hasta varios segmentos por encima y por debajo de la lesión original, así como la extensión de la discapacidad.