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El Consejo de Indias solicitó el envío de misioneros presentando la petición al general de los jesuitas, Ignacio de Loyola, quien se mostró interesado; a pesar de tener conocimientos de las condiciones espirituales de los pobladores de esta región y aún de sus necesidades, Loyola consideró que su compañía todavía no reunía las cualidades para semejante proyecto. Recién después de su muerte, los jesuitas llegaron al Río de la Plata.
Los franciscanos habían introducido al Paraguay el sistema de reducciones en 1580, fundando: Los Altos, Tobatí, Jejuy, Atirá, Ipané, Perico, Guarambaré y las de Itá (1585), Yaguarón (1586), Caazapá (1606), Yutí (1611), Itatí (1615) e Itapé (1682) entre los ríos Paraná, Paraguay y Aquidabán.
El superior general de la Compañía de Jesús, Claudio Acquaviva dispuso en 1587 que las nuevas misiones jesuitas del Paraguay dependieran de la Provincia Jesuítica del Perú (creada en 1568). Llamados por el obispo de Asunción los primeros jesuitas que llegaron a esa ciudad el 11 de agosto de 1588 fueron Manuel Ortega, Tomás Fields y Juan Saloni, que era el rector del grupo. Todos conocedores del idioma tupí, similar al guaraní, por haber predicado antes en el Brasil. Los dos primeros se dirigieron a explorar el Guayrá y luego se establecieron en Villa Rica del Espíritu Santo.
Alonso de Bárcena, Marcelo Lorenzana y Juan Aguilar llegaron al Paraguay en 1593. Juan Romero fue el primer superior de las misiones jesuíticas de la provincia del Paraguay dependientes del Perú. Lorenzana y Saloni exploraron el Guayrá. El Provincial jesuita de Perú, Esteban Páez ordenó el abandono de la misión y los sacerdotes se dirigieron al Tucumán, permaneciendo sólo en Asunción el anciano Tomás Fields. En 1603 fue creada la Vice Provincia Jesuítica del Paraguay y Tucumán dividiendo la provincia del Perú, con Álvarez de la Paz como superior.
La provincia jesuítica del Paraguay fue creada el 9 de febrero de 1604 por Claudio Acquaviva, quien decidió que los misioneros de la provincia se establecieran en misiones estables, en vez de las volantes.1 En 1605 Marcelo Lorenzana y José Cataldino llegaron a Asunción. El primer provincial designado fue el padre Diego de Torres Bollo, quién llegó a Córdoba (sede de la provincia jesuítica) en 1608 con trece misioneros. Al momento de su creación esta provincia comprendía territorios que hoy forman parte de la Argentina, Uruguay, Paraguay, Chile y el Brasil (sureste del Mato Grosso y los estados de Santa Catarina, Paraná y Río Grande del Sur). Los padres Simón Mazeta, Francisco de San Martín y Antonio Jordán fueron enviados a Asunción. En 1625 se redujo la provincia al crearse la Vice Provincia Jesuítica de Chile.2
Felipe III dispuso en dos reales cédulas de 1625 y 1626, agregar a la gobernación del Río de la Plata los territorios de las misiones jesuíticas del Paraná y del Paraguay.
Los jesuitas fueron dirigidos a zonas más alejadas de Asunción, una Real Cédula del 16 de marzo de 1608 ordenó al gobernador del Paraguay, Hernando Arias de Saavedra, (Hernandarias), que los jesuitas se dirigieran al Paraná, al Guayrá y a la región de los guaycurúes en donde los indígenas quedarían eximidos del servicio de la encomienda.
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