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Sobre todo Francia, encabezada por el monarca Francisco I, se opuso tenazmente al desarrollo del concepto de imperio europeo preconizado por Carlos V. Estaba completamente rodeado por las posesiones borgoñonas y españolas heredadas por Carlos, pero no quiso someterse. Desplegó una serie continua de guerras para romper el cerco y liberarse de una tutela que le resultaba asfixiante. Tampoco otros príncipes europeos estaban demasiado dispuestos a aceptar la preeminencia imperial.
Enrique VIII de Inglaterra se convirtió inicialmente en mediador entre Carlos V y Francisco I. Tanto el emperador como el rey francés tratarían de atraérselo. Él se inclinó a favor del primero, con el que estableció una alianza diplomática, pero esta no sería duradera. Durante todo su reinado, turcos, protestantes y franceses serán los grandes enemigos del emperador. A los ataques de unos se sucederán los de los otros, y la situación se hará insostenible cuando los tres entren en contacto y se alíen contra él.