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En el siglo XIX se aceptó que algún tipo de barrera semipermeable debía existir alrededor de la célula. Estudios de la acción de moléculas anestésicas condujeron a la teoría que decía que esta barrera debía estar hecha de algún tipo de grasa (lípido), pero la estructura seguía siendo desconocida.
Una serie de experimentos pioneros en 1925 indicó que esta barrera de membrana consistía en dos capas moleculares de lípidos— una bicapa lipídica. En las próximas décadas, nuevas herramientas confirmarían esta teoría, no obstante hubo controversia acerca del rol de las proteínas en la membrana celular. Eventualmente, el modelo de mosaico fluido expuso que las proteínas "flotaban" en un "mar" del fluido en la bicapa lipídica. Si bien esto es simplista y la explicación es incompleta, a este modelo aún se le hace referencia en la actualidad.