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La historia comienza en el somnoliento pueblo de Iping, en West Sussex (Inglaterra), cuando la llegada de un misterioso forastero buscando alojamiento en la posada local, The Coach and Horses, despierta la curiosidad y el miedo de los lugareños. El extraño viste un grueso abrigo largo y guantes, y lleva la cara completamente cubierta por vendas, grandes gafas y un sombrero de ala ancha. El forastero es extremadamente solitario y exige permanecer a solas, empleando la mayoría de su tiempo en su habitación trabajando con aparatos de laboratorio y sustancias químicas, atreviéndose a salir solo de noche. Pronto se convierte en la comidilla del pueblo al poner nerviosos a sus habitantes.
Mientras tanto, se suceden una serie de misteriosos robos en varias casas del pueblo en los que las víctimas no logran ver al ladrón. Una mañana en la que los posaderos, Mr. y Mrs. Hall, pasan por la habitación del extraño les entra la curiosidad cuando advierten que sus ropas están esparcidas por el suelo, pero no hay rastro alguno del forastero. Sin embargo, el mobiliario cobra vida y una silla vuela por el aire empujándoles fuera de la habitación. Más tarde ese día, Mrs. Hall se enfrenta al forastero respecto a lo sucedido y este revela que es invisible, quitándose las vendas y las gafas para mostrar que no hay nada debajo. Mientras Mrs. Hall huye horrorizada, la policía intenta atrapar al extraño, pero este se quita toda la ropa y escapa.
El hombre invisible huye a las colinas, donde asusta a un vagabundo, Thomas Marvel, con su invisibilidad y le obliga a ser su ayudante. Juntos vuelven al pueblo y Marvel roba los aparatos y libros del hombre invisible de la posada mientras este roba las ropas del doctor y del vicario. Pero después del robo Marvel intenta traicionarle hablando de él a la policía, por lo que el hombre invisible le persigue amenazando matarlo.
Marvel huye a la ciudad costera de Burdock, refugiándose en una posada. El hombre invisible intenta forzar la puerta trasera, pero es descubierto por un hombre de barba negra, quien le dispara. El hombre invisible huye del lugar gravemente herido. Entra en una casa vecina para refugiarse y vendar su herida. La casa resulta pertenecer al Dr. Kemp, a quien el hombre invisible reconoce. Este revela al Dr. Kemp su verdadera identidad: Griffin, brillante estudiante de Medicina con quien Kemp estudió en la universidad.
Griffin explica a Kemp que tras dejar la universidad era desesperadamente pobre y, decidido a lograr algún hallazgo de importancia científica, empezó a trabajar en un experimento para hacer invisibles a personas y objetos, empleando dinero robado a su propio padre, quien se suicidó tras el robo. Griffin experimentó con una fórmula que alteraba el índice refractivo de los objetos, logrando que dejaran de absorber y reflejar la luz y volviéndolos así invisibles. Llevó a cabo el experimento con un gato para probar que funcionaba con seres vivos, pero cuando su dueña, la vecina de Griffin, advirtió que el gato había desaparecido, se quejó al casero y Griffin terminó aplicando el procedimiento de invisibilidad sobre sí mismo para ocultarse.
Tras quemar el edificio entero y ocultar así sus pistas, sintió el poder de ser invisible, y tras luchar por sobrevivir a la intemperie, robó algunas ropas de una tienducha y tomó una habitación en The Coach and Horses para revertir el experimento. Pero ahora, explica a Kemp, planea comenzar un reinado de terror, usando su invisibilidad para someter al país con Kemp como brazo visible.
Advirtiendo que Griffin está claramente loco, Kemp no tiene intención de ayudarle y avisa a la policía. Cuando esta llega, Griffin ataca violentamente a Kemp y a un policía antes de escapar, y al día siguiente deja una nota en la puerta de Kemp, anunciando que él será la primera víctima de su reino de terror. Kemp permanece frío y escribe una nota al coronel de policía detallando un plan para servir él mismo de cebo y atrapar al hombre invisible, pero cuando una sirvienta intenta entregar la nota es atacada por Griffin, quien la roba.
Justo cuando la policía acompaña a la doncella de vuelta a casa, el hombre invisible fuerza la puerta trasera y entra en busca de Kemp. Este huye precipitadamente de la casa para alejarlo, y corre colina abajo hacia la ciudad cercana, donde alerta a un peón de que el hombre invisible se acerca.
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