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Desde el siglo XIV aparecen las primeras fisuras, las primeras dudas y las primeras contestaciones. Los primeros autores contestatarios fueron los místicos y las místicas y los espirituales franciscanos. Roma reaccionó. La Curia romana sentía que sin la escolástica estaría perdiendo el sistema que le permitía gobernar el mundo o, por lo menos, la Iglesia. Comenzó entonces una era de sospechas de herejías y de condenaciones que hizo de la Curia romana el centro de una Inquisición vigilante que persiste hasta hoy, a pesar de los deseos del Papa Juan XXIII.
A principios del siglo XVI se dio la explosión del protestantismo que comenzó a convencer rápidamente al público letrado de las ciudades. El partido humanista y erasmiano pensaba que se podía rehacer la unidad de la Cristiandad mediante concesiones sobre las posiciones más duras de los “protestantes”. Pero los Papas y los jesuitas pensaban que era posible reconquistar toda la Cristiandad por medio de las misiones y, sobre todo, por medio de los ejércitos católicos de España y del Imperio de los Habsburgo. En lugar de un concilio de Reforma hubo un concilio de Contrarreforma: el Concilio de Trento. Fue el Concilio de la ruptura, de las condenaciones y del rechazo a todos los pedidos de los reformadores. La aplicación de Trento fue más agresiva todavía y cortó toda posibilidad de diálogo.
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Las epidemias de enfermedades como la tuberculosis o paludismo, fueron el azote más frecuente y temible de la Europa Medieval: diezmaban a poblaciones enteras. La más fulminante de todas fue la peste negra o bubónica. Esta enfermedad la introdujeron a Europa los marineros genoveses que regresaban de Constantinopla. Para los médicos medievales el mal se expandía a causa del aire corrompido.
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