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Durante el período de conquista la relación comercial entre España y el Nuevo Mundo, se estructuró a partir del establecimiento de la Casa de Contratación y la centralización del comercio indiano en Sevilla. Este sistema, caracterizado por la historiografía como de monopolio, solamente favoreció a un reducido grupo de súbditos de la corona.
La monarquía, sus banqueros y los mercaderes residentes en Sevilla controlaron el intercambio de los productos más provechosos y susceptibles de ser monopolizados. Entre ellos debemos destacar el mercurio (fundamental en la minería de la plata), la sal, la pimienta, los naipes, el papel sellado, la pólvora y el siniestro tráfico de esclavos africanos. Esto implicó que únicamente españoles y extranjeros naturalizados tuvieran derecho a las licencias que la corona otorgaba para el comercio de dichos productos.
¿Qué significó este régimen monopólico para América? En la práctica, el que las colonias se desenvolvieran económicamente según las necesidades de la metrópoli, vale decir, como exportadoras de materias primas y metales preciosos. España, por otra parte, procuró abastecer a las Indias de los productos manufacturados, inhibiendo toda actividad industrial americana que pudiese competir con la de la metrópoli.
Mediante el sistema de galeones y flotas, impuesto en el siglo XVI, la corona aseguró su monopolio, vigiló el tráfico transatlántico y lo protegió de los cada vez más frecuentes ataques de sus principales rivales europeos (Holanda, Inglaterra, Francia).
Dos flotas, compuestas por mercantes y galeones artillados, cruzaban anualmente el Atlántico rumbo a América en la denominada "carrera de Indias". A la llegada de esas flotas se celebraban grandes ferias en Veracruz, Cartagena de Indias y Portobelo. "De allí, -indica acertadamente Guillermo Céspedes del Castillo- las mercancías europeas en propiedad de los grandes mercaderes indianos se trasladaban a los máximos centros distribuidores: desde Veracruz a México, donde se almacenan, distribuyen y revenden a todo el virreinato del norte; Cartagena de Indias abastece a toda Nueva Granada; desde Portobelo, el cargamento de los galeones atraviesa el istmo de Panamá y en esta ciudad vuelve a embarcarse en la Armada del Sur hasta el puerto del Callao, para almacenarse y distribuirse desde Lima al resto de Sudamérica".