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El río Papaloapan forma la segunda cuenca hidrográfica del país, en cuanto a caudal. La longitud del río es de 354 km,1 aunque si se condiera el sistema Papaloapan-Santo Domingo-Grande-Tehuacán llega hasta los 900 km. En sus orillas habitan (censo de 2005) 3.398.992 personas en tres estados: Puebla, Oaxaca y Veracruz, con una extensión de 51 025,52 km².
Cuenca hidrográfica se define desde el punto donde cae una gota de agua y esta escurre hasta el mar. Por lo anterior la imagen semejante a un árbol invertido, con las raíces en la desembocadura y las ramas son las múltiples corrientes de agua —de todo tamaño— que se van sumando en su recorrido y con ello aumentando su caudal.
Las fuentes más lejanas del Papalopan son el río Tehuacán, que nace en la sierra de Puebla, y el río Quiotepec, que discurre por la alta Mixteca oaxaqueña, y que al unirse, reciben la denominación de río Grande. Aguas abajo se le une el río Salado, llamándose entonces río Santo Domingo. Al confluir con el río Valle Nacional, el río pasa a ser, nominalmente, el río Papaloapan.
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