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Manco Inca inicia la rebelión en 1536. en el Valle Sagrado de los Incas, desde este lugar derrotó a la expedición de Hernando Pizarro. Luego inició el ataque a la ciudad del Cusco, ocupando la fortaleza de Sacsawamán. Hernando Pizarro ordenó acuchillar a los mil quinientos soldados indígenas sobrevivientes
Los abusos cometidos por los españoles contra los indios provocaron la sublevación de Manco Inca. La resistencia quechua frente a los españoles se reanudó bajo la iniciativa de Tisoc, tío de Manco Inca, quien encabezó levantamientos en diversas regiones.
Se llama "La resistencia de Vilcabamba" a la presencia de una parte de la elite incaica en esta región del Cuzco que se afincó buscando restablecer la organización incaica. Duró aproximadamente unos 40 años, desde la llegada de los españoles al Perú en 1532 hasta los primeros años de gobierno del virrey Toledo.