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En los años cuarenta fue responsable de combatir la plaga de pián en el país, con tal éxito que la Comisión de Asuntos Interamericanos lo seleccionó con una veintena de médicos haitianos para asistir a un cursillo de sanidad pública en la Universidad de Michigan. En 1946 ingresó en el Movimiento de Obreros y Campesinos (MOP), que tuvo un papel protagonista en el derrocamiento del presidente Elie Lescot.
Duvalier alcanzó una posición política que lo elevó al puesto de director del Servicio de Salud en 1946 y más tarde al de subsecretario de Estado de Trabajo (1948) y ministro de Trabajo (1949) con el presidente Dumarsais Estimé. En estos años de silente ejecutoria política alcanzó notoriedad como intelectual estudioso del vudú, tema que centró sus investigaciones etnográficas.
El golpe militar de Paul Magloire en 1950 lo devolvió a su antiguo puesto de médico en la misión sanitaria norteamericana, pero sus actividades políticas lo arrojaron a la clandestinidad desde diciembre de 1954 hasta agosto de 1956. Se presentó con éxito a las elecciones presidenciales del 22 de septiembre de 1957, que pusieron fin a un período caótico de un año en el que se sucedieron seis presidentes. El 22 de octubre prestó juramento de su cargo.