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Poco después de la conquista de México-Tenochtitlan, Hernán Cortés dio inicio a una serie de expediciones con fines muy precisos: realizar nuevas conquistas, buscar yacimientos de oro y plata, descubrir la Mar del Sur y hallar un estrecho que uniera los océanos Atlántico y Pacífico. Al frente de estas expediciones puso a hombres de su confianza. Gonzalo de Sandoval fue al sureste: pacífico Huatusco, Tuxtepec, Oaxaca, Coatzacoalcos y Tabasco, fundando las villas de Medellín y del Espíritu Santo. En febrero de 1522, Pedro de Alvarado entró por Tututepec y Tehuantepec; y, tras cruenta campaña, fundó la Villa de Segura de la Frontera. En diciembre de 1523, Alvarado costeó el Pacífico hacia el sureste para someter Soconusco y Chiapas y penetrar por Guatemala hasta llegar a Acajutla, en tierras salvadoreñas. A su regreso, fundó Santiago de Guatemala, el 25 de julio de 1524.