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Fundación de Santa Cruz
Don Ñuflo de Cháves llegó a América, en 1542, junto con el segundo Adelantado del Río de la Plata, Álvar Núñez Cabeza de Vaca. Una vez en Asunción conoció a Domingo Martínez de Irala, con quien compartío la obsesión de encontrar un reino rico en minerales y metales preciosos, conocido como El Dorado, El Gran Mojo o el Paytiti.
Motivados por encontrar El Dorado, Chavés viajó desde Asución hasta Lima, para solicitar al Virrey permiso para fundar nuevas ciudades. Su primer viaje fue en 1548, y se entrevistó con Pedro La Gasca, el Pacificador del Perú, quien le negó la posibilidad de fundar una nueva ciudad.
En 1558, nuevamente Ñuflo de Cháves emprendió viaje desde Asunción hasta Lima. Se entrevistó con el Virrey Andrés Hurtado de Mendoza, quién creó una Gobernación, independiente a la de Paraguay, que se llamó Gobernación de Mojos. El hijo del Virrey, Garcia Hurtado de Mendoza, fue nombrado gobernador, pero como residía en Chile nunca hizo uso del cargo quedando Ñuflo de Cháves como teniente gobernador hasta su muerte. La gobernación pasó a llamarse Santa Cruz de la Sierra desde 1570.
Con esta autorización Ñuflo de Chávez, fundó la ciudad de Santa Cruz de la Sierra el 26 de febrero de 1561, a orillas del Sutos al pie de las colinas Riquió y Turubó. Esta nueva ciudad, desligada definitivamente Asunción, se convirtió en la nueva base para las expediciones que buscaban encontrar.
Así es que la ciudad de Santa Cruz de la Sierra, se convirtió en la capital de la Gobernación del mismo nombre y pasó a depender de la Audiencia de Charcas. Las naciones nativas que rodeaban la ciudad de Santa Cruz de la Sierra eran: los chiquitanos, los chiriguanos, los yuracarés y los chanés.
Cháves gobernó hasta su muerte en manos de los itatines, una nación nativa que vivía a orillas de Río Paraguay, en 1568.
Época colonial
Santa Cruz de la Sierra fue fundada el 26 de febrero de 1561 por Ñuflo de Chávez, al culminar de una expedición partida desde la ciudad de Asunción del Paraguay; la ciudad debe su nombre en honor a la ciudad natal del fundador.
Inicialmente ubicada en la serranía de Chiquitos, a orillas del arroyo Sutús, en el trascurso de su historia conoció tres traslados; los primeros pobladores se mudaron en otro sitio en 1590 ahora conocido como «Santuario de Cotoca». Aquí se establecieron conservando el nombre de la ciudad natal: Santa Cruz de la Sierra. Un año después, parte de la población procedente desde la Chiquitanía continuó su desplazamiento hasta San Lorenzo la Real de la Frontera. Desde aquí y desde Cotoca, donde los pobladores perduraron durante 17 años, se originó el traslado final hacia el lugar donde actualmente se encuentra la ciudad de Santa Cruz de la Sierra.