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El debate sobre la legitimidad de la conquista se inició en 1511, cuando el sacerdote dominico Antonio de Montesinos denunció desde el púlpito de Santo Domingo los abusos que cometían los españoles con la población indígena, atacando esencialmente la institución de la encomienda.
Las denuncias de Montesinos tuvieron amplia repercusión, y fueron retomadas por Bartolomé de las Casas, otro sacerdote dominico que había quedado profundamente impactado por el sermón de Montesinos. En su obra Brevísima destruyción de las Indias realizó una ácida crítica a los métodos usados por los colonos españoles en América y criticó la institución de la encomienda, a la que consideró ilegítima e inmoral.
Juristas españoles contrarios a las ideas del padre Las Casas arguyeron distintas razones para justificar la conquista de las tierras americanas por la monarquía española, entre ellas la servidumbre natural de los indios debido a su supuesta incapacidad intelectual. Frente a estos argumentos, Las Casas invocó al Derecho Natural, sosteniendo que los indígenas eran seres esencialmente iguales a los españoles y libres, por lo que toda guerra contra ellos era injusta y debían devolvérseles sus tierras y su libertad.
Fruto de las denuncias de Las Casas, el rey Carlos V promulgó en 1542 las Leyes Nuevas, que eliminaban la encomienda personal y reformaban los sistemas de trabajo en América. Las Leyes Nuevas produjeron gran descontento entre los conquistadores españoles en América, lo que llevó al rey a convocar a una nueva Junta en 1550. En ésta, que se realizó en Valladolid, Las Casas tuvo un fuerte debate con el jurista Ginés de Sepúlveda, quien sostenía la teoría de la servidumbre natural de los indígenas.
La discusión que se generó sobre la legitimidad de la conquista, única en el mundo europeo, tuvo un efecto fundamental en la formación de las instituciones coloniales americanas, al tiempo que sentó las bases del derecho internacional moderno.