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La primera iglesia se conoció como Μεγάλη Ἐκκλησία —Megálē Ekklēsíā, «Iglesia Grande»— o Magna Ecclesia en latín,8 debido a que sus dimensiones eran mayores que las de las iglesias contemporáneas de la ciudad.9 Fue inaugurada el 15 de febrero del 360 —durante el reinado de Constancio II— por el obispo arriano Eudosio de Antioquía,9 fue construida junto a la zona donde se estaba desarrollando el palacio imperial. La cercana iglesia de Santa Irene —«Santa Paz»— fue terminada antes y sirvió como catedral hasta que se terminó la iglesia de Santa Sofía. Ambas fueron conjuntamente las principales iglesias del Imperio bizantino.
Santa Sofía desde la Torre Gálata
En un escrito de 440, Sócrates de Constantinopla afirmó que la iglesia fue construida por Constancio II, que estaba trabajando en ella en el 346. Una historia posterior al siglo VII o VIII, afirma que el edificio fue construido por Constantino el Grande. Zonaras reconcilió las dos opiniones, afirmando que Constancio reparó el edificio consagrado por Eusebio de Nicomedia después de que este se derrumbara. Dado que Eusebio fue obispo de Constantinopla de 339 a 341 y que la muerte de Constantino ocurrió en 337, parece posible que la primera iglesia fuera erigida por este último.9 El edificio fue construido como una basílica latina tradicional con columnas, galerías y un techo de madera, y estaba precedida por un atrio. Se afirmaba que era uno de los monumentos más destacados del mundo en esa época.
El Patriarca de Constantinopla, Juan Crisóstomo, entró en conflicto con la emperatriz Elia Eudoxia, esposa del emperador Arcadio, y fue enviado al exilio el 20 de junio de 404. Durante los disturbios que se produjeron tras este hecho, la iglesia fue quemada y derrumbada en gran parte,9 y en la actualidad no se conserva nada de este primer edificio.