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Un Prion es una proteína patógena que tiene alterada su estructura terciaria, teniendo un incorrecto plegamiento. A diferencia del resto de los agentes infecciosos (virus, bacterias, hongos etc...), que contienen ácidos nucleicos (ya sea ADN, el ARN, o ambos), un prion sólo esta compuesto por aminoácidos.Los priones son los agentes causantes de un grupo de patologías neurodegenerativas letales características de mamíferos, también conocidas como encefalopatías espongiformes transmisibles. Estos agentes son capaces de propagarse dentro de un mismo huesped causando una lesión espongiótica y de transmitirse de huesped a huesped con elevados tiempos de incubación. A diferencia de virus y viroides, son resistentes a tratamientos inactivantes de ácidos nucléicos, pero comparten con éstos la existencia de una variabilidad de inóculos dentro de la misma especie (diferenciables por el patrón de la lesión y la magnitud del tiempo de incubación) y de una infectividad sujeta a barrera de especie (Chandler, 1961; Alper y cols., 1967; Hunter, 1972; Prusiner, 1982; Bruce y Fraser, 1991; Bessen y Marsh, 1992).
La búsqueda de la entidad molecular constitutiva de este agente reveló como componente mayoritario, si no único, una proteína: PrPSc, proteína del prion de scrapie),y la ausencia de un ácido nucleico específico (Prusiner 1982, 1991). Con estas premisas estructurales unidas a la capacidad de infección, Prusiner acuña el término prion (particula infecciosa de naturaleza proteica) para diferenciarlo de virus y viroides. Dadas las características poco convencionales de los priones se han elaborado numerosas hipótesis sobre su estructura (Dickinson y Outram, 1988; Prusiner, 1991; Weissmann, 1991). En la actualidad la hipótesis con mayor grado de aceptación es la conocida como "sólo proteína", delineada inicialmente por Griffith (1967) y, formalmente enunciada y actualizada por Prusiner (1991, 1997). Tras la descripción de proteínas de diferente secuencia pero similar comportamiento en levadura así como los avances interdisciplinares realizados en el conocimento de estos agentes en la última década, el concepto de prion ha sido acotado adquiriendo una defición más precisa y generalizable (Wicker y Masison, 1996; Lindquist S., 1997; Prusiner, 1997). Así, se denomina prion a la forma alterada de una proteína celular funcional (PrP en mamíferos) que ha podido perder su función normal pero que ha adquirido la capacidad de transformar la forma normal en patológica.
La estructura y la expresión del gen de PrP.
La proteína del prion, identificada originalmente en roedores infectados con scrapie, está codificada por un gen cromosómico de copia única (Chesebro y cols., 1985; Oesch y cols., 1985). Este gen se encuentra áltamente conservado y se ha identificado en más de 13 especies de mamíferos. Generalmente está compuesto por dos exones no traducidos en 5´ separados por un intron de ~2 kb, que tras splicing quedan unidos al exon 3 que contiene la region codificante (750 bp). El codon de iniciación se localiza a 10 nucleotidos 3´ del sitio aceptor de splicing lo que imposibilita la interrupción del mensaje y la existencia de formas alternativas. Experimentos de clonaje han permitido obtener todo un conjunto de mutaciones ligadas a patologías hereditarias, perfilar posiciones polimórficas y describir una rica variedad de mutaciones sin sentido en distintas especies (Prusiner, 1997; Lee y cols., 1998).
La incertidumbre reinante sobre PrP y su maleabilidad conformacional dictó la búsqueda de genes vinculados y elementos reguladores que pudieran desempeñar un papel activo. Así, las 145 kb del DNA de los genes humano y ovino de PrP y dos alelos de Prn-p se analizaron en detalle en búsqueda de regiones conservadas, ORFs, exones potenciales, sequencias repetitrvas, posibles islas CpG y motivos polimórficos. Hasta la fecha no ha sido posible identificar ningún gen relacionado (por ejemplo de carabinas moleculares, etc) en la proximidad pero si se han observado algunas características no esperadas dentro de los genes salvajes de PrP. En este sentido, el alelo predominante del gen de ratón, Prn-pa, encontrado en 44 cepas de laboratorio contiene 6878 nucleotidos de un genoma retroviral insertado en la cadena complementaria del intron 2. Este elemento IAP está flanqueado por duplicaciones del motivo AAGCTT encontrado en el gen Prn-pb y áltamente relacionado con el transposón prototipo IAP prototipo y diferenciándose principalmente en una pequeña deleción del gen de la polimerasa.