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En 1808 empezaba a despertarse en nosotros, el espíritu público, ya fuera porque el estado político y social de la metrópoli excitaba a la independencia de sus colonias de América, ya fuera porque los extranjeros venían ya a estos países, sin cuidarse de la prohibición para ello por las leyes coloniales, prevalidos del malestar de la nación española; y aconsejaban a nuestros hombres de influjo, que proclamaran el gobierno propio sin ningún temor, pues que aquella dejaría de existir independiente y soberana, y sus posesiones americanas romperían los vínculos que a ellas las unían por la fuerza”
En 1748 España decidió cerrar la ruta de galeones y las ferias de Portobelo, y las cambió por la ruta del Cabo de Hornos, lo que acabó con el papel transitista del istmo. La bancarrota hizo que migraran al interior parte de la población, la fortuna y los negocios. Entre 1809 y 1821, debido a las guerras de independencia, el comercio con algunas regiones suramericanas, así como con el sur de México, se reactivó a través de Panamá, lo que permitió una breve prosperidad que hizo que se mantuviese la fidelidad panameña a la Corona.
Los comerciantes istmeños pedían que a cambio se estableciera en el istmo el Tribunal de la Real Audiencia y el Virreinato de la Nueva Granada. Panamá ofrecía contribuir con dinero y víveres a la causa contra los revoltosos. Pero los logros alcanzados por las nuevas naciones al abrir sus puertos y comerciar libremente, dieron al traste con el comercio istmeño, retirándosele a la Corona sus prerrogativas. El istmo entonces volvió a sumirse en una gran depresión. El descontento resultante precipitó la independencia.
En 1819, Panamá se convirtió por segunda vez en capital del Virreinato de la Nueva Granada cuando el virrey Juan Sámano llegó al istmo, huyendo de Simón Bolívar y de sus huestes libertadoras. A Sámano lo reemplazó poco después el mariscal de campo don Juan De la Cruz Murgeón. El militar español determinó organizar una expedición para atacar a los patriotas colombianos por el Ecuador y dejó desguarnecida a Panamá. Además, encargó el gobierno del istmo a un panameño, el coronel José de Fábrega.
Dadas esas condiciones y suficiente descontento, el 28 de noviembre de 1821 se declaró la independencia. Según dijo una vez Belisario Porras: “Panamá se alzó, al tener noticia de que los españoles iban de capa caída, y lo hizo pacíficamente, cuando ya contaba con los jefes de la plaza”.