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nose
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Se presentó como candidato a la presidencia para el período 1857-1861, en competencia con Manuel Murillo Toro y Tomás Cipriano de Mosquera, y resultó vencedor. Sucedió a Manuel María Mallarino y, a diferencia de su predecesor, organizó un gobierno hegemónicamente conservador. Cuando Ospina asumió el mando, la Nueva Granada se encontraba en una situación constitucional anómala, puesto que una parte del territorio estaba regida por un sistema centralista, y la otra por un sistema federal. Esta situación se debía a que, en un acto adicional a la Constitución, el Congreso había creado, en 1855, el Estado Soberano de Panamá, y en 1856 había accedido a las peticiones de las provincias antioqueñas y por ley de junio 11 erigió el Estado Federal de Antioquia.
El 22 de mayo de 1858, Mariano Ospina Rodríguez sancionó la Constitución para la Confederación Granadina, en la que se implantó un régimen federal, con el apoyo de la mayoría conservadora del Congreso. Durante el gobierno de Ospina, los jesuitas regresaron nuevamente al país; fue reducida la deuda externa y, para arreglarla, se negó la venta de los derechos que tenía el país sobre el ferrocarril de Panamá.