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El músculo esquelético juega un rol central en la regulación del metabolismo de la glucosa de todo el cuerpo. Debido a su masa, el músculo esquelético es el principal tejido responsable del clearence de glucosa dependiente de insulina, explicando más del 80 % de la captación de glucosa de todo el cuerpo. Bajo condiciones de ayuno, cuando la insulina esta baja, el músculo es responsable de menos del 10 % de la captación de glucosa de todo en cuerpo, ya que el sistema nervioso central se vuelve el más importante consumidor de glucosa sanguínea. Sin embargo, cuando la glucosa circulante se incrementa, el músculo se vuelve cuantitativamente el tejido más importante implicado en el metabolismo de la glucosa. A pesar de los altos niveles de captación de glucosa que ocurren en el músculo, la concentración intracelular de glucosa libre no cambia. Esto indica que la glucosa es rápidamente metabolizada por el músculo, y que el transporte de glucosa a través de la membrana celular es el paso limitante de la velocidad de utilización de glucosa. Las rutas metabólicas usadas para apoyar el metabolismo del músculo esquelético dependen del tipo y función de las fibras presentes en el músculo. Por ejemplo, el músculo esquelético blanco tiene pocas mitocondrias, se contrae muy rápido, pero puede sostener contracciones repetitivas por corto tiempo. Este tipo de músculo depende de la glucólisis como fuente principal de ATP, y la velocidad del transporte, estimulado por la insulina es baja. El músculo rojo, de otro modo, es rico en mitocondrias, deriva la mayoría de sus moléculas de ATP a partir del metabolismo oxidativo, y tiene una velocidad relativamente alta de captación de glucosa, en respuesta a la insulina. El músculo en reposo contiene el equivalente de un 1 % de su peso en forma de glucógeno, y el mismo constituye una fuente significativa de ATP para la contracción muscular, especialmente bajo condiciones anaeróbicas. Sin embargo, a diferencia del hígado, el tejido muscular no es capaz de proveer de glucosa a la circulación sanguínea, debido a la ausencia de la enzima glucosa-6-fosfatasa. Durante el tiempo entre la alimentación y el ayuno de corta duración, la glucosa sanguínea permanece dentro de límites normales debido, en parte, a la habilidad de los músculos de proveer sustratos para el hígado, el cual los puede convertir en glucosa, es decir, sustratos energéticos como lactato, piruvato, y alanina. Bajo ciertas condiciones metabólicas, el músculo rojo (fibras tipo I y IIA), pueden remover el lactato de la sangre y oxidarlo para la producción de energía, mientras que el músculo blanco (fibras tipo IIB) puede tener la capacidad de sintetizar glucosa a partir del lactato. Los músculos contienen enzimas necesarias para la síntesis de glucógeno, la glucólisis y la oxidación de la glucosa. La regulación de enzimas metabólicas en el músculo esquelético ocurre como respuesta a cambios en la demanda de ATP, la disponibilidad de sustratos, y en repuesta a la estimulación hormonal y neural. Los principales reguladores hormonales de la actividad enzimática en el músculo esquelético, son la insulina, la cual permite la captación de glucosa y su posterior conversión a glucógeno, y la epinefrina, que estimula la producción de AMP cíclico (cAMP) y por esto activa una cascada enzimática que conduce al catabolismo del glucógeno. La actividad enzimática está controlada alostericamente por las concentraciones de ATP, AMP, Ca++, acetil-CoA y citrato. Así, las rutas metabólicas que regulan el catabolismo de los carbohidratos en el músculo esquelético están influenciadas por una combinación de factores, incluyendo la disponibilidad de sustratos, la concentración de enzimas reguladoras y sus niveles de actividad, y el estado energético del músculo.