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Las referencias de la novela ubican a Macondo en algún lugar de la Costa Caribe colombiana entre la Ciénaga Grande de Santa Marta y la Sierra Nevada de Santa Marta, zona correspondiente a los municipios de Ciénaga, Zona Bananera y Aracataca (población de origen del autor).
Cien años de soledad puede ubicarse en la historia de Colombia entre mediados del siglo XIX y mediados del siglo XX, época claramente reconocible por las guerras civiles que enfrentaron a los nacientes partidos liberal y conservador que debatían las ideologías de régimen federalista y centralista en el país. Durante la Regeneración, el presidente Rafael Núñez promulga la constitución de 1886, la cual establece un régimen centralista en materias principalmente política y económica, iniciando por entonces la república conservadora (que se prolonga hasta 1930) y teniendo como principal detractor a Rafael Uribe Uribe, quien lidera la guerra civil de 1895 y la Guerra de los Mil Días.
En 1906 se construye el ferrocarril que conectaba a Santa Marta y Ciénaga y por entonces se establece en el país la compañía United Fruit Company para la explotación bananera, situación que trae un rápido desarrollo a la región. El trato inhumano a los trabajadores obligó a organizar una huelga en noviembre de 1928 que desencadenó los acontecimientos conocidos como la Masacre de las Bananeras, narrada en la novela