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A pesar de que en su propio partido lo venían opacando para mantener el liderazgo de Laureano Gómez, su nombre fue una sugerencia para las elecciones presidenciales de 1946, para que el Partido Liberal mantuviera su división entre los dos posibles candidatos de su partido Gabriel Turbay y Jorge Eliécer Gaitán.
A tres semanas para las elecciones se le proclamó como el candidato del Partido Conservador y logró derrotar al Partido Liberal con menos del 50% de los votos.
Como presidente logró la creación de la Flota mercante colombiana, el Instituto de Seguro Social (ISS) y la empresa de telecomunicación Telecom en el año 1947. También en su mandato se aumentó los ataques al Partido Liberal contando con el apoyo de las fuerzas estadales.
Todo llevó a que el 9 de abril de 1948 fuese asesinado Jorge Eliécer Gaitán, lo que comenzó con una situación de violencia entre los simpatizantes de ambos partidos.
Ospina al ver que la situación era delicada llamó a un gobierno de Unidad Nacional que al poco tiempo solo llego al fracaso. Su gobierno fue duramente criticado por parte del liberalismo colombiano, en donde la mayoría parlamentaria intento ordenar un juicio político ante el Congreso de Colombia.
Al conocer de la situación Ospina cero el Congreso en 1949 y lanzó una serie de medidas autoritarias que dieron inicio a una dictadura cívico militar. Para 1958 se logra recuperar a la sociedad civil a través de un pacto que se realizó a través de la localidad española de Sitges, entre los líderes de ambos partidos y se conformó el llamado Frente Nacional, el cual se creó con la ayuda de Ospina.
En 1949 es sucedido en la presidencia por Laureano Gómez, y poco después se convirtieron en enemigos políticos de por vida lo cual hizo que el partido Conservador se dividiera internamente.
Una vez que dejó la presidencia llegó a ser el jefe del ala moderada del Partido Conservador y participó en el Golpe de Estado del año 1953 que llevó al general Gustavo Rojas Pinilla al poder en Colombia, este había sido su ministro de Correos y Telégrafos, pero pocos años después Ospina le retiró su apoyo cuando comenzó a tener diferencias de opinión con él.
Fue seleccionado para ser candidato nuevamente en 1962 y 1974 pero nunca logró la posición para serlo. Misael Pastrana Borrero fue su sucesor como líder su fracción en lo que después se llamaría la fracción Ospino-Pastranista.