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En consecuencia, el 13 de marzo de 1741 las tropas inglesas arribaron estas tierras para conquistar las colonias españolas. Sin embargo, hubo tal resistencia incluso por parte de las enfermedades tropicales que no fue más que un intento fallido. Aunque después de esto y de la destrucción a su paso, se alzaron las fortalezas con murallas y castillos que a hoy permanecen en la ciudad.
Durante años acogió a intelectuales y figuras de alta importancia para el virreinato de Nueva Granada, y justo en el momento en el que Cartagena se posicionaba como una sede activa del comercio, empezaron a resonar en las juntas del Gobierno de Cartagena gritos libertarios de independencia, pues la derrota a la presidencia de los hermanos Gutiérrez de Piñeres incitaron a los criollos a la presión y a la declaración de la independencia de Cartagena en medio de disturbios, protestas y enfrentamientos.
La Ciudad Amurallada fue la segunda ciudad de Sudamérica en declarar su independencia, seguida de Caracas, Venezuela.