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Descartes sentó las bases para el racionalismo moderno del siglo XVII, más tarde defendido por Spinoza, Malebranche y Leibniz, contraria a la escuela empirista inglesa compuesta por Hobbes, Locke, Berkeley y Hume. La influencia de René Descartes en las ciencias y matemáticas es igualmente evidente. Hizo contribuciones en física y óptica. Al igual que Galileo, se unió al sistema cosmológico copernicano. El sistema de coordenadas cartesianas se nombra después de él. Se le acredita como el padre de la geometría analítica, el puente entre el álgebra y la geometría, utilizado en el descubrimiento del cálculo infinitesimal.
En noviembre de 161820 conoció en Breda a Isaac Beeckman, quien intentaba desarrollar una teoría física corpuscularista, muy basada en conceptos matemáticos. El contacto con Beeckman estimuló en gran medida el interés de Descartes por la matemática y la física. Pese a los constantes viajes que realizó en esta época, Descartes no dejó de formarse y en 1620 conoció en Ulm al entonces famoso maestro calculista alemán Johann Faulhaber. Él mismo refiere que, inspirado por una serie de sueños, en esta época vislumbró la posibilidad de desarrollar una «ciencia maravillosa».21 El hecho es que, probablemente estimulado por estos contactos, Descartes descubre el teorema denominado de Euler sobre los poliedros.
Descartes en la Corte de la reina Cristina de Suecia (detalle), Louis-Michel Dumesnil, Palacio de Versalles.
A pesar de discurrir sobre los temas anteriores, Descartes no publicó entonces ninguno de estos resultados. Durante su estancia más larga en París, Descartes reafirma relaciones que había establecido a partir de 1622 con otros intelectuales, como Marin Mersenne y Jean-Louis Guez de Balzac, así como con un círculo conocido como «Los libertinos». En esta época sus amigos propagan su reputación, hasta el punto de que su casa se convirtió entonces en un punto de reunión para quienes gustaban intercambiar ideas y discutir. Con todo ello su vida parece haber sido algo agitada, pues en 1628 se bate en duelo, tras el cual comentó que «no he hallado una mujer cuya belleza pueda compararse a la de la verdad».
El año siguiente, con la intención de dedicarse por completo al estudio, se traslada definitivamente a los Países Bajos, donde llevaría una vida modesta y tranquila, aunque cambiando de residencia constantemente para mantener oculto su paradero. Descartes permanece allí hasta 1649, viajando, sin embargo, en una ocasión a Dinamarca y en tres a Francia.
La preferencia de Descartes por Holanda parece haber sido bastante acertada, pues mientras en Francia muchas cosas podrían distraerlo y había escasa tolerancia, las ciudades holandesas estaban en paz, florecían gracias al comercio y grupos de burgueses potenciaban las ciencias fundándose la academia de Ámsterdam en 1632. Entre tanto, el centro de Europa se desgarraba en la Guerra de los Treinta Años, que terminaría en 1648. Aun así, tomando ejemplo de lo sucedido a Galileo con la Iglesia, Descartes se muestra cauteloso en sus escritos y, en su correspondencia de esos años con el médico Regius (1639-1645) o su amigo Mersenne, recomienda a éstos discreción a la hora de dar a conocer sus teorías para evitar un posible encarcelamiento o incluso la muerte. En una carta de 1633 enviada a este último, impactado por la reciente condena al científico italiano, llega a plantearle la quema de sus papeles o, al menos, no dejárselos ver a nadie.22