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Las referencias históricas de la región provienen de los primeros años de la Conquista del Imperio Inca|conquista cuando se iniciaron las obras exploratorias de la Amazonía, conocidas tradicionalmente como "entradas", las primeras de estas las realizó Alonso Alvarado en 1539, quien antes en 1535 ya había llegado con 13 hombres hasta la zona de Chachapoyas. La ciudad de Santiago de los Ocho Valles de Moyobamba, fundada en 1540, por Juan Pérez de Guevara, por orden de Alonso de Alvarado, fue la primera población española en la selva. En sus orígenes parecía un cuartel general en el que se organizaban las expediciones de reconocimiento y misiones evangelizadoras. Tras la fiebre del caucho en el río Amazonas, gran parte de la población, abandonó la región con el fin de encontrar nuevas riquezas, en su lugar, llegaron a la región las primeras familias extranjeras (principalmente de Francia, Rusia y el Imperio Otomano) que empezaron a desarrollar el movimiento comercial con el Brasil. Tras disolverse la Capitulación de Maynas y Quijos, las provincias de Moyobamba, Huallaga y Santa Cruz acordaron unificarse, dando lugar a la creación de esta hermosa y acogedora región el 6 de septiembre de 1906 para honrar la memoria del Libertador del Sur, José de San Martín
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al departamento de San Martín formó parte del departamento de Loreto hasta 1906.
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