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La isla de Curazao primero fue habitada por los arahuacos, un pueblo amerindio. Los registros históricos y arqueológicos, señalan a tribus de caquetíos, provenientes del nor-oeste de la actual Venezuela.
La invasión de los primeros colonizadores europeos se produce en el año 1499, cuando una expedición española al comando por Alonso de Ojeda, descubre la isla durante su primer viaje de exploración de la costa norte de Suramérica. Junto a él se encuentran Juan de la Cosa y Américo Vespucio quien la llama Isla de los Gigantes, debido aparentemente, a la elevada estatura de sus habitantes indígenas.
El dominio español se mantuvo durante todo el siglo XVI, período durante el cual gran parte de sus habitantes originarios fueron trasladados como esclavos hacia la isla de la Española y a Venezuela. Durante la gobernación de los Welser de Augsburgo asentados en Coro, la isla fue incluida en el territorio de la provincia de Venezuela en 1528 y sirvió de puente para la exploración y conquista española de territorios en el norte de Suramérica. Los españoles plantaron cientos de naranjos, pero el suelo árido y la escasa pluviosidad que había en la isla no proporcionaban las condiciones óptimas para el crecimiento de este cítrico. La isla fue abandonada paulatinamente, a medida que avanzaba la colonización del continente americano cuando descubrieron que no había ni oro ni agua dulce. Asimismo, una de las referencias más antiguas sobre el nombre de la isla, se encuentra en el archivo del Registro Público Principal de la ciudad de Caracas (Venezuela). Un documento fechado el 9 de diciembre de 1595 especifica que Francisco Montesinos, cura y vicario de "las Yslas de Curasao, Aruba y Bonaire" le confería un poder a Pedro Gutiérrez de Lugo, estante en Caracas, para que cobrara de las Reales Cajas de Felipe II el salario que le correspondía por su oficio de cura y vicario de las islas.
Los primeros registros de asentamientos holandeses en la isla datan del año 1621, quienes necesitaban abastecerse de recursos vitales como madera y sal. El 28 de julio de 1634, una expedición de la Compañía Holandesa de las Indias Occidentales comandada por el almirante Johannes van Walbeeck, quien reclamando la isla como propia, conquistó su territorio a pesar de la obstinada defensa que hicieron López de Moría y Juan Matheos. La reducida colonia española y casi toda la población indígena, que se negaron a jurar obediencia a los Países Bajos, fueron expulsados y se refugiaron en las costas de Venezuela.