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Nació en el seno de una adinerada familia colonial perteneciente a la aristocracia chilena. Hijo de José Santiago Portales y Larraín, cuyo linaje ostentó los títulos de conde de Villaminaya y marqués de Tejares, y de María Encarnación Fernández de Palazuelos y Martínez de Aldunate Acevedo Borja, se crio en una familia de 23 hijos, de los cuales él fue el segundo hermano hombre. Sus abuelos paternos fueron Diego Portales y Andía Yrarrázabal y Teresa de Larraín y Lecaros. Sus abuelos maternos fueron Pedro Fernández de Palazuelos y Ruiz de Ceballos y Josefa Martínez de Aldunate y Acevedo Borja, descendiente directa del papa Alejandro VI. Portales era descendiente de castellanos y vascos.4
Escudo de la familia Portales.
José Santiago Portales y Larraín era el superintendente de la Real Casa de Moneda de Santiago, por lo que decidió ligar la suerte del hijo a la sólida institución que dirigía, destinándolo a servir de capellán de la ceca santiaguina. Pero el carácter del niño, sumado a la falta de vocación e inquietudes morales e intelectuales, frustraron el proyecto paterno.
En 1806 tuvo la oportunidad de conocer la institución de las milicias, que él mismo reviviría cuando se convirtió en ministro, al integrarse su hermano José Diego a ellas, producto del ataque inglés a Buenos Aires.5 También recordará de esta época la actuación del regente de la Real Audiencia, Juan Rodríguez de Ballesteros, y su inflexible aplicación de la justicia contra los criminales.6
En 1808, a los 14 años, ingresó al Convictorio Carolino, durante la época de la independencia, pero el espíritu revolucionario no inflamó su alma, a diferencia de lo que le ocurrió al resto de su familia. La causa de la Independencia lo dejó completamente indiferente, pese, por ejemplo, al exilio de su propio padre al archipiélago de Juan Fernández.7 En 1813 pasó al Instituto Nacional de Chile, que al fundarse ese año integró al colegio carolino junto a los otros establecimiento educacionales de entonces;8 comenzó estudios de Leyes, pero los abandonó al cabo de un año para trabajar en la Casa de Moneda con su padre.
Tomó algunas nociones de docimasia (arte de ensayar los minerales), recibiéndose de ensayador en 1817 en la Casa de Moneda, para poder ganar cierto sustento económico y así casarse con su prima Josefa Portales y Larraín, de la cual estaba profundamente enamorado. El matrimonio se efectuó el 15 de agosto de 1819; tuvieron dos hijas, muertas a corta edad. Por entonces se inició en el comercio, conservando su trabajo en la Casa de Moneda.
Se sintió destrozado cuando su esposa falleció en 1821, sumiéndose en una crisis mística que lo llevó a pensar en convertirse en sacerdote, jurando nunca más contraer matrimonio; dejó su trabajo y se concentró en sus negocios,9 trasladando el asiento de ellos al Perú, en sociedad con el comerciante José Manuel Cea.