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Con respecto a la pintura del Quattrocento, se ha producido un avance notable. Sigue trabajándose sobre todo temática religiosa, pero se tratan también otros temas. Los pintores ya no se obsesionan con la perspectiva lineal y geométrica, sino que procuran una mayor naturalidad en sus obras. Alcanzan así un clasicismo que expresa un mundo en orden y perfectamente equilibrado entre fuerzas aparentemente contrapuestas como la dualidad entre lo real y lo irreal o el movimiento y el reposo. Rafael y las obras de juventud de Miguel Ángel ejemplifican esta serenidad ideal, buscando el modelo ideal que subyace a las formas naturales del cuerpo humano.
El rigor en la composición, con tendencia a adoptar formas piramidales, producen esa sensación de orden y equilibrio. Las figuras se colocan por lo tanto, dentro de un claro triángulo, relacionándose entre ellas por las miradas y las manos.
Generalmente, los grandes maestros tienden a dar más importancia al dibujo que al color. Sólo en las pinturas de Leonardo alcanzan también una proporción adecuada el énfasis en uno u otro aspecto; la preponderancia del color sobre el dibujo es típica, sin embargo, de la escuela veneciana. Quedan así caracterizados los dos centros pictóricos en torno al año 1500: por un lado Roma donde predomina la preocupación por el dibujo y la forma, que alcanza dimensiones escultóricas y colosales en Miguel Ángel; y por otro lado Venecia, donde se prefiere el color. Florencia pues ha perdido, tras la caída de los Médicis y las prédicas de Savonarola, el papel protagonista que había tenido el siglo anterior. En paralelo, el dibujo va perdiendo preeminencia, a medida que los contornos se van difuminando, con lo que se logra un claroscuro de luces y sombras que permiten modelar suavemente las figuras para que aparezcan más redondeadas. De esta manera se logra una mayor sensación de volumen y, en el paisaje, la profundidad de la perspectiva aérea o cromática, por contraposición a la estricta perspectiva geométrica propia del Quattrocento. Para conseguir este volumen se utilizan, además, otras técnicas, como la de colocar un brazo por delante de la persona retratada, lo que inmediatamente sitúa el tronco del retratado en un segundo plano. Esto se ve en La Gioconda, lo mismo que en el Autorretrato de Durero del Prado.