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En la bibliografía, la causa más aceptada de la pandemia es la peste bubónica, que posteriormente también causaría la pandemia llamada «peste negra» en el siglo XIV, aunque un estudio de 2011 ha señalado que los agentes patógenos de estas dos enfermedades son diferentes. No obstante, podemos señalar que ambas enfermedades serían variantes de peste bubónica pero provenientes de cepas diferentes.
Así pues, esta epidemia fue causada por la bacteria Yersinia pestis. Los estudios para identificar el vector causante de la enfermedad comenzaron en 1998 cuando un grupo de biólogos liderados por Michel Drancourt, Oliver Dutour y Didier Raoult empezaron a trabajar conjuntamente con arqueólogos e historiadores. Estos investigadores extrajeron el ADN proveniente de la pulpa dentaria de cadáveres encontrados en Marsella entre 1590 a 1720. Estos estudios llegaron a la conclusión de que estos individuos sufrieron una enfermedad provocada por Yersinia pestis. Posteriormente, estas investigaciones se hicieron con cadáveres del siglo VI, encontrados en Alemania, llegando a la misma conclusión.
Esta plaga es causada por la bacteria Yersinia pestis, anteriormente conocida como Pasteurella pestis. Normalmente esta enfermedad es transmitida de roedores a humanos, siendo el vehículo transmisor por excelencia la rata negra o Rattus rattus. La rata negra es un transmisor de la peste bubónica, debido a su cercanía a los hábitats del ser humano. Normalmente la plaga se transmite de las ratas a los humanos y algunas veces entre humanos. Dependiendo del vector de contagio tendremos una variante de peste bubónica u otra. Las pulgas suelen infectar a las ratas y otros roedores. El estómago de la pulga es infectado por la bacteria Yersinia pestis. En general la bacteria suele tardar unos catorce días en bloquear el estómago de su huésped. La enfermedad se produce porque al tener el estómago bloqueado la pulga no puede alimentarse y, por lo tanto, debe morder varias veces a su huésped, regurgitando finalmente el contenido de su estómago en su torrente sanguíneo. En general, todos los mamíferos pueden contraer la enfermedad, siendo los hombres, los gatos y algunos roedores más susceptibles de contraerla, mientras otros, como los perros, son más resistentes.
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