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Se encuentra a aproximadamente 192 kilómetros al este del océano Pacífico. Su cuenca hidrográfica es más grande que la de cualquier otro río con sus 7.05 millones de km2, es decir, casi el 40 por ciento de Sudamérica, y drena partes de Brasil, Colombia, Bolivia, Ecuador, Guyana, Venezuela, Perú y Surinam.
El promedio del agua descargada al Atlántico es de unos 209,000 m3/s, o 6,591 km3 por año. Su profundidad varía; en algunas zonas registra de 20 a 50 metros, y en otras llega a 90-100 metros. El río registra una anchura de 1.6 a 10 kilómetros, si bien durante la temporada húmeda puede alcanzar hasta unos 48-50 kilómetros.
Es alimentado por cerca de 1,100 afluentes a lo largo de sus más de 6,400 metros de longitud; algunos de los principales son los ríos Napo, Pastaza, Caquetá, Chambira, Tapajós, Nanay y Huallaga. Su afluente más largo es el río Madeira. Sin embargo, el largo del río es un asunto dudoso, ya que el sitio exacto de su origen no está claro. Aun así, es uno de los 2 ríos más largos del mundo, peleando el primer puesto con el Nilo.