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Durante gran parte de su recorrido, el río delimita las regiones Orinoquía y Amazonía colombianas. Durante años estuvo circundado por el bosque de galería y colindado de selvas tropicales, pero el avance de la ganadería ha reducido los bosques y expandido las sabanas. En sus riberas se cultiva todo tipo de productos tropicales, el principal de ellos es el cacao. Es especialmente rico en pesca.
Los pobladores originales de la cuenca del Guaviare, fueron los indígenas Guayabero, Tinigua, Sikuani, Nukak, Piapoco y Puinave. Desde finales del siglo XIX se establecieron en el río puestos para el acopio de caucho, pero solamente hacia 1960 comenzó una colonización agrícola y pecuaria, que se multiplicó hacia 1980 por el auge de los cultivos ilegales de coca.
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