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Lideró políticamente las fuerzas conservadoras en la Guerra Civil de 1829-1830 y, tras rehusar la presidencia del país, fue ministro del estado durante la presidencias provisionales de José Tomás Ovalle y Fernando Errázuriz, colaboró fervientemente con el gobierno de José Joaquín Prieto, e impulsó la creación de las Academias Militar y Naval, devolvió los bienes a las órdenes religiosas, e influyó decisivamente en la redacción de la Constitución de 1833. Fue nominalmente vicepresidente de la República hasta que el cargo fue eliminado en mayo de 1833.
Ocupó la Gobernación de Valparaíso y en 1835 volvió al Gobierno como ministro de Guerra y después nuevamente de Interior. Aseguró la reelección de Prieto, de quien actuó como auténtico primer ministro, aplicando una política destinada a afianzar el orden y el principio de autoridad, rotos durante los procesos de Independencia y de organización de la República. Algunos historiadores califican su actuación de dictatorial;y otros, lo tienen como el fundador arquitecto del estado chileno.Para establecer el orden, debió tomar duras medidas, que incluían destierros y algunos fusilamientos de opositores al gobierno. Vio en la creación de la Confederación Perú-Boliviana una amenaza para Chile, por lo que impulsó la guerra contra ella, lo que produjo un alzamiento militar en Quillota que finalmente terminó con su vida.
La figura de Diego Portales como el gran artífice de la organización de la república ha sido explotada en los más diversos ámbitos de su país. A nivel educacional, la Universidad Diego Portales, fundada en 1982, ha realizado importantes contribuciones para mantener el legado de su personaje inspirador. También existen el Instituto Profesional Diego Portales,colegios,liceos y escuelas que llevan el nombre de Diego Portales, como el Liceo Comercial Diego Portales Rancagua, Colegio Portales La Florida, Colegio Diego Portales Machalí e Instituto Superior de Comercio Diego Portales Ñuñoa.
En el contexto geográfico, también existen unidades que hacen referencia al político conservador, como el lago Portales, la isla Diego Portales, caleta Portales y decenas de poblaciones, villas y barrios, como la Unidad Vecinal Portales. Además, de una avenida.
En cuanto a infraestructura urbana, no solo numerosas arterias viales del país han sido bautizadas con el nombre del ministro, sino también un aeródromo, estatuas y construcciones como edificios (por ejemplo, el histórico edificio Diego Portales en Santiago, hoy rebautizado Centro Cultural Gabriela Mistral), teatros, bibliotecas, radioemisoras (Radio Portales de Valparaíso, Radio Portales de Santiago, Radio Portales de Talca), comisarías, estaciones de metro, etcétera.
Finalmente, la cultura popular también le ha abierto un espacio, principalmente a partir del sentimiento patrio que despierta su figura, apareciendo el nombre de Portales en clubes de fútbol, billetes, películas, premios y medallas.
Ciertos historiadores, como Sergio Villalobos o Gabriel Salazar presentan a Portales como un oportunista e incluso como un chantajeador, lo cual se refleja en algunas cartas, donde suele apodar al propio presidente Prieto como Isidro Ayestas, un demente muy conocido en Santiago en esa época.