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Los indígenas americanos, ajenos a microorganismos portados por europeos y africanos, así como a los insectos propios de los animales introducidos a estas tierras (como caballos, vacas, cabras, cerdos, perros), fueron víctimas fáciles de los mismos.
Durante la toma de Tenochtitlan —mencionan las crónicas— la muerte de Cuitlahuac se debió a la viruela. Esta fue la primera pandemia (1521) que tocó y diezmó a la población de Mesoamérica, al parecer uno de los soldados de Cortés venía enfermo y fue la fuente del brote.
Para reproducirse requerían del contacto directo hombre-hombre que mataba o inmunizaba; su vía de entrada era cutáneo-mucosa y respiratoria. Atacaban a los grupos de edades que estuvieran fuera de la pandemia anterior y, muy rara vez se repetían en un individuo(2).
Con una fácil transmisión y periodo de incubación de tan sólo cuatro días, para los indígenas que tenían el primer contacto con esta patología, la enfermedad resultó fatal.
El líder de los aztecas no fue el único que murió. Los españoles sitiaron la capital del imperio mexica, y tal cosa impidió la salida de sus habitantes que en pocos días se infectaron, de tal suerte que cuando los conquistadores entraron a la ciudad encontraron a gran parte de los residentes debilitados y moribundos. Los síntomas eruptivos y el tratamiento de la viruela eran desconocidos para los indígenas. No sabían cómo controlarla, pero además la difusión fue tan rápida que los enfermos difícilmente eran ayudados por otros que, al contagiarse, pronto se debilitaban.
Los cronistas de la época, soldados y frailes como Bernal Díaz del Castillo, Hernán Cortés, fray Bernardino de Sahagún, fray Toribio de Benavente —por mencionar algunos—, dejaron testimonio de los estragos que causaron las epidemias en los indígenas:
En algunos lugares de México, la mortalidad fue tan enorme que a los indios les resultaba imposible enterrar al gran número de muertos. "Derribaban encima de los cuerpos muertos las casas, para contener el hedor que subía de ellos, de modo que sus casas se convirtieron en sus tumbas". En Tenochtitlan los muertos eran arrojados al agua, "y había un hedor grande, sucio; la hediondez salía de los muertos"(3).
Las pandemias que posteriormente afectaron a la población indígena fueron: sarampión (en 1531), varicela (en 1538), peste (en 1545)