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En la teoría sintética la selección natural no es la única causa de evolución, aunque sí la que tiene un papel más destacado. El concepto de selección natural se define ahora de un modo más preciso: como la reproducción diferencial de los genotipos en una población. Desde el momento en que existen diferencias en éxito reproductivo de las distintas variantes genéticas, existe la selección natural. Por ejemplo: si los individuos más verdosos en una población de insectos-hoja aportan unos tres descendientes a la siguiente generación, y los individuos marrones aportan como media 1,5 descendientes, está habiendo selección a favor de los verdes. Las diferencias en éxito reproductivo pueden ocurrir por diversas causas (diferente fertilidad, riesgo de muerte por depredadores, atractivo sexual, capacidad para explotar los recursos alimenticios, etc.).
Figuras importantes del síntesis, y los tres fundadores de la genética de las poblaciones, fueron Ronald Fisher, quién escribió The Genetical Theory of Natural Selection en 1930, J.B.S. Haldane, quién introdujo el concepto del «costo» de la selección natural,2 y Sewall Wright, quién elucidó sobre la selección y la adaptación.