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En la persona de Carlos I se acumuló una notable herencia, fruto de los dominios de los que eran soberanos sus cuatro abuelos. La supuesta locura de su madre, Juana la Loca, y la temprana muerte de su padre, Felipe el Hermoso, hicieron que esta herencia recayera en él:
De su abuela materna, Isabel la Católica, Carlos heredó la Corona de Castilla, con las islas Canarias y las ciudades norteafricanas, junto con el reino de Navarra y los territorios americanos que se estaban conquistando.
De su abuelo materno, Fernando el Católico, recibió los reinos de la Corona de Aragón más los dominios italianos de Cerdeña, Sicilia y el reino de Nápoles.
De su abuela paterna, María de Borgoña, heredó los Países Bajos y el Franco Condado.
Finalmente, de su abuelo paterno, Maximiliano de Austria, Carlos recibió los territorios patrimoniales de los Habsburgo en Austria, así como el derecho a ser elegido emperador alemán.
En 1519 muere el emperador Maximiliano. La corona imperial alemana era electiva y Carlos, como nieto de Maximiliano, presenta su candidatura. Para asegurarse la elección, Carlos tiene que comprar el voto de los príncipes electores, por lo que se vio obligado a pedir un préstamo a los grandes banqueros alemanes. De esta forma en 1520 es proclamado emperador alemán como Carlos V. En realidad, el emperador alemán había pasado a ser un título casi honorífico, con muy poco poder en Alemania ya que la autoridad recaía en los príncipes. Sin embargo, Carlos se apoyará en el título imperial para erigirse en el defensor de la Cristiandad y asegurar su hegemonía en Europa.