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La enfermedad fue reportada por primera vez el 4 de marzo de 1918, en Fort Riley (Kansas, Estados Unidos) aunque ya en el otoño de 1917 se había producido una primera oleada heraldo en al menos catorce campamentos militares. Tradicionalmente se ha localizado al paciente 0 en Estados Unidos, concretamente, en el Condado de Haskell, en abril de 1918, y en algún momento del verano de ese mismo año este virus sufrió una mutación o grupo de mutaciones que lo transformó en un agente infeccioso letal. El primer caso confirmado de la mutación se dio el 22 de agosto de 1918 en Brest, el puerto francés por el que entraba la mitad de las tropas estadounidenses aliadas en la Primera Guerra Mundial.
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