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Las fuentes antiguas concuerdan en que la epidemia apareció por primera vez durante el asedio romano de Seleucia, en el invierno de 165-66. El historiador romano Amiano Marcelino informó que la plaga se extendió a la Galia y a las legiones a lo largo del Rin. Otro historiador y funcionario imperial romano, el eunuco Eutropio, afirmó que una gran población murió por todo el Imperio. En 166, durante la epidemia, el famoso médico griego Galeno viajó desde Roma a su casa en Asia Menor.
Regresó a Roma en el año 168, cuando fue convocado por los dos Augustos, y estuvo presente en un brote entre las tropas estacionadas en Aquileia, durante el invierno de 168-169. Describe la plaga como "grande" y de larga duración, y menciona síntomas como la fiebre, la diarrea y la inflamación de la faringe, así como una erupción en la piel, a veces seca y purulenta, que en ocasiones aparece en el noveno día de la enfermedad. La información proporcionada por Galeno no define claramente la naturaleza de la plaga, pero los estudiosos han preferido generalmente diagnosticarla como viruela . El historiador William McNeill afirma que la peste antonina y la peste de Cipriano posterior fueron brotes de dos enfermedades diferentes, uno de la viruela y de sarampión la otra, aunque no necesariamente en ese orden.
Esta última opinión parece más probable que sea correcta, dado que las estimaciones de la evolución molecular dan al sarampión en algún momento después del año 500. Edward Gibbon y Mikhail Rostovtsev, sin embargo, le dan a la epidemia menos influencia en la crisis que las tendencias políticas y económicas, respectivamente. Cuando las fuerzas imperiales se trasladaron al este bajo el mando del emperador Vero después de que las fuerzas de Vologases IV de Partia atacasen Armenia, la defensa de los romanos de los territorios orientales se vio afectada cuando un gran número de soldados sucumbieron a la enfermedad. Con sus filas raleadas por la epidemia, los ejércitos romanos no fueron capaces de rechazar a estas tribus.
Desde 167 hasta su muerte, el emperador Marco Aurelio dirigió en persona varias legiones cerca del Danubio, tratando, con un éxito parcial, de controlar el avance de los pueblos germánicos a través del río. Durante la campaña germana, Marco Aurelio escribió en griego su obra filosófica Meditaciones. En un pasaje, el IX, 2, afirma que incluso la peste que le rodea es menos letal que la falsedad, la mala conducta y la falta de un verdadero entendimiento.
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