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Beth Emhoff (Gwyneth Paltrow) llega a California a ver a su amante al regresar de un viaje de negocios en Hong Kong. Beth adquiere un resfriado en el viaje a Minneapolis para regresar con su familia. Su hijo Clark, de un matrimonio previo, también adquiere los síntomas. Los síntomas de Beth se agravan y dos días después colapsa. Su marido, Mitch (Matt Damon) intenta llevarla al hospital, pero fallece.
Mitch llega a casa para ver que su hijo también murió. Mitch es puesto en cuarentena, pero descubre que es inmune a la infección. Mitch regresa a casa con su hija adolescente, Jory. Más y más personas se ven infectadas, lo que termina en una caída del orden social. Mitch se pregunta si su hija heredó la inmunidad, a la vez que descubre que su esposa le fue infiel.
En Atlanta, los representantes del Departamento de Seguridad Nacional se reúnen con el doctor Ellis Cheever (Laurence Fishburne) del Centro para el Control y la Prevención de Enfermedades para encontrar una vacuna para el extraño virus. Para ello envía a la oficial del centro Erin Mears (Kate Winslet) a Minneapolis para que investigue y trate de encontrar algún medio para controlar su propagación, y a la vez trabaja con la doctora Ally Hextall (Jennifer Ehle) para encontrar la cura del virus. Por su parte, la OMS elige a la doctora Leonora Orantes (Marion Cotillard) para que se encargue de la investigación. Esta le llevará hasta Asia, donde será secuestrada a cambio de obtener una vacuna para un pequeño poblado, hogar de uno de sus colegas epidemiólogos. Mientras, la doctora Erin es contagiada por el virus dentro de su hotel mientras investigaba los casos y muere.
En el CCPEEU, la doctora Ally Hextall (Jennifer Ehle) determina que el virus es una mezcla de material genético de virus de murciélago y cerdo. La cura no puede ser desarrollada ya que los científicos no pueden descubrir un cultivo genético en el que crezca el recién identificado virus 1 de Meningoencefalitis (MEV-1). Un laboratorio Nivel 3 lo cultiva exitosamente usando fetos de murciélagos.
Mientras tanto, el periodista freelance Alan Krumwiede (Jude Law) decide utilizar su blog para narrar los sucesos a pie de calle y que la gente corriente (en su opinión) no se deje engañar por los gobiernos. Paradójicamente hace un trato económico con el fin de hacer un video donde se muestra falsamente enfermo donde engaña a la gente asegurando que un medicamento llamado Forsythia es la cura de la enfermedad. La gente en pánico intenta hallar en farmacias el medicamento causando caos en las calles.
Usando un virus atenuado la Dra. Hextall identifica una posible vacuna. Para ganar tiempo, se inocula con la vacuna experimental e inmediatamente visita a su moribundo padre (Dan Flannery), quien está infectado. Al descubrir que no tiene síntomas declara la vacuna como un éxito.
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