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En los siglos XIV y XV, el pueblo olmeca-xicalanca floreció como un importante señorío integrado por 21 pequeñas ciudades-estado. Además, fue uno de los pocos pueblos que el imperio azteca nunca pudo someter.
A la llegada de los españoles, se unieron a ellos para poder liberarse del yugo al que el imperio azteca los sometía. Su alianza con los españoles para la toma de Tenochtitlan convirtió a los olmeca-xicalanca en los principales aliados de los conquistadores, acompañándolos en la mayoría de campañas militares que llevaron a cabo para conquistar a distintos pueblos, por muy diversas regiones de Mesoamérica y Aridoamérica, gracias a lo cual siempre tuvieron buenas relaciones con la corona española.
Por su buena relación con los colonos españoles, los tlaxcaltecas disfrutaron de privilegios y participaron ampliamente en el establecimiento de varias comunidades en el noreste de la Nueva España. Algunas de las misiones y pueblos que ayudaron a fundar los tlaxcaltecas en el actual territorio del Estado de Nuevo León fueron San Miguel de Aguayo (hoy Bustamante), el Pueblo de la Nueva Tlaxcala de Nuestra Señora de Guadalupe de Horcasistas (que previamente se llamaba Misión de Nuestra Señora de Guadalupe, y hoy es el municipio de Guadalupe), Santiago de las Sabinas (hoy Sabinas Hidalgo), San Pedro de Boca de Leones (hoy Villaldama) y muchas otras, algunas de las cuales no perduraron.