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El 4 de noviembre de 1780, inició su gran levantamiento contra la dominación española, cansado de ver la excesiva explotación que sufrían los indígenas en las mitas mineras, obrajes y repartos mercantiles. También en protesta por las reformas fiscales que implantó el visitador Antonio de Areche (aumento de tributos, alcabalas y aduanas) desde 1778.
El 10 de noviembre de 1780 ejecutó al corregidor de Tinta, Antonio de Arriaga. Movilizó y armó a miles de voluntarios indígenas y ganó la batalla de Sangarará. Luego lideró tropas rumbo a Puno, para luego regresar e intentar tomar el Cusco. Fracaso en este intento y se replegó hacia Tinta, donde fue derrotado por los realistas en la batalla de Checacupe. Lo capturaron en Langui y sometieron a juicio. Resultó condenado al descuartizamiento. Fue ejecutado junto a su esposa e hijo Hipólito el 18 de mayo de 1781 en la Plaza de Armas del Cusco.