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El destierro de Santander y la fuerte oposición por parte de los sectores federales de la región. El centralismo llevó a que regiones como Pasto, Cauca, Quito, Antioquia y la Capitanía general de Venezuela buscaran su independencia, esto conllevó una serie de campañas por parte de Simón Bolivar contra los opositores, al tiempo se empezó a enfermar y tiempo después de su muerte, también moriría la Gran Colombia con la separación de Venezuela y Quito.
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