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Titu Cusi Yupanqui nació hacia 1536, en el Cusco. Su padre fue Manco Inca, el primer Inca de Vilcabamba. En 1559, asumió título de Sapa Inca, y reanudó los ataques contra los españoles.
En 1565, el gobernador Lopez García de Castro envió negociadores que convencieron al Inca para firmar del Tratado de Paz de Acobamba (24-08-1566). Titu Cusi Yupanqui logró su reconocimiento como Sapa Inca con derecho sucesorio, la propiedad definitiva de Vilcabamba y una renta anual de 5000 pesos, perpetua y hereditaria. A cambio, se hizo vasallo del rey de España y permitió el ingreso de frailes a Vilcabamba. También se comprometió a vivir en el Cusco cuando el tratado sea ratificado por el Rey de España.
En 1568, el fraile agustino Marcos García lo bautizó con el nombre de Diego de Castro Titu Cusi Yupanqui. En 1570, el mismo cura escribió una crónica que le dictó el Sapa Inca, y que fue titulada "Instrucción del Inga don Diego de Castro Titu Cusi Yupanqui".
En 1571, Titu Cusi Yupanqui murió repentinamente. Los indígenas acusaron al fraile Diego de Ortiz de haberle envenenado y lo mataron a lanzazon.
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