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El deterioro físico de Juan Pablo II se incrementó hasta su fallecimiento en 2005. En aquel año tuvo que ser hospitalizado por un síndrome de dificultad respiratoria. Se le realizó una traqueotomía a mediados de marzo. Hacia finales del mismo mes su estado se agravó y entre el 31 de marzo y el 1 de abril sufrió una septicemia por complicación de una infección de vías urinarias.
Falleció el 2 de abril de 2005 a las 21:37 (la noche previa al Domingo de la Divina Misericordia). Pocos minutos después, Monseñor Leonardo Sandri anunció la noticia a las personas congregadas en la Plaza de San Pedro y al mundo entero. Los días después de su muerte, algunos periódicos publicaron que su última palabra fue "Amén", sin embargo la Santa Sede desmintió esta versión y afirmó que las últimas palabras fueron en polaco: "Pozwólcie mi iść do domu Ojca" (Déjenme ir a la casa de mi Padre). Entonces viene siendo siglo 21