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Dirigente de la independencia de Colombia (Rosario de Cúcuta, 1792 - Bogotá, 1840). Doctorado en derecho a los diecisiete años, se unió enseguida al movimiento revolucionario contra la dominación colonial española (1810).
Combatió en diversas campañas hasta que Simón Bolívar le ascendió a general y jefe del Estado Mayor de su ejército (1817); y siguió colaborando con él hasta la independencia de la Gran Colombia (actuales Colombia, Venezuela, Panamá y Ecuador) en 1819.
Santander fue nombrado vicepresidente del país por el departamento de Cundinamarca (nombre que tomó Nueva Granada, actual Colombia), y se encargó del gobierno mientras Bolívar estaba ausente luchando contra los españoles. Su poder fue confirmado al establecerse un régimen político unitario en 1821, pasando Santander a ejercer la vicepresidencia de la Gran Colombia.
Desde entonces entró en conflicto con José Antonio Páez, portavoz de las aspiraciones independentistas de Venezuela, que consiguió restablecer un sistema federal y apartar a Santander de la vicepresidencia en 1828. También se enfrentó a Simón Bolívar, organizando una conspiración fracasada contra sus inclinaciones autoritarias (1828); Santander fue juzgado y desterrado.
Cuando murió Bolívar y se disolvió la Gran Colombia (1830), Francisco de Paula Santander regresó del exilio y participó en la revolución que dio origen a la República de Colombia separada de Venezuela y Ecuador. Fue elegido primer presidente constitucional de Colombia (1832-1837) e inició una sangrienta persecución de los bolivarianos y otros disidentes.
No obstante, siguió una línea política progresista, con especial atención al desarrollo de la educación. Perdidas las elecciones de 1837, abandonó el poder y siguió ejerciendo como diputado de la oposición hasta su muerte