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Es hijo del abogado, político y periodista Iván Duque Escobar (1937-2016) y de la politóloga Juliana Márquez Tono,[2] quien se desempeñó como gobernador de Antioquia entre 1981 y 1982, ex ministro de minas y energía y quien además fue registrador nacional del estado civil durante el Gobierno de Andrés Pastrana. Es esposo de María Juliana Ruiz, padre de Luciana, Matías y Eloísa. Hermano de Andrés y mediohermano de María Paula Duque Samper, esposa del periodista Néstor Morales.[7][8][9]
Inició su carrera profesional en 1999 como consultor en la CAF-Banco de Desarrollo de América Latina, luego se desempeñó como asesor para el Ministerio de Hacienda de Colombia durante el gobierno de Andrés Pastrana. Posteriormente, entre 2001 y hasta 2013 trabajó en el Banco Interamericano de Desarrollo (BID) como consejero principal para Colombia, Perú y Ecuador en los directorios del Banco Interamericano de Desarrollo, la Corporación Financiera de Inversiones IIC y el Fondo Multilateral de Inversiones del grupo BID[1][2][10] y fue jefe de de la división de Cultura, Creatividad y Solidaridad.
Duque se desempeñó como asesor internacional de Álvaro Uribe, dedicado a la defensa de la democracia y la promoción de Colombia en el exterior.[1][2] Entre los años 2010 y 2011 fue asesor de la Organización de Naciones Unidas (ONU).
Es autor de los libros Maquiavelo en Colombia,[11] El futuro está en el centro, IndignAcción y coautor del libro El Efecto naranja.[12] Fue columnista del periódico Portafolio de la casa editorial El Tiempo en Colombia.[13]